I. Materielles System
Bei der Herstellung von aseptischen Arzneimitteln stehen die Qualitätsmerkmale jedes Materials (Rohstoffe, Wasser für Injektionszwecke, Verpackungsmaterialien, die direkt mit dem Arzneimittel in Kontakt kommen) in Beziehung zu den wichtigsten Qualitätsmerkmalen des Endprodukts. Die Verfahren für den Empfang, die ausstehende Inspektion, die Probenahme, die Inspektion, die Freigabe, die Lagerung, die Verteilung und die Verwendung von Produktionsmaterialien des Unternehmens sollten auf ihre Anwendbarkeit überprüft werden. Die Probenahmeanforderungen entnehmen Sie bitte dem Probenahmeanhang von GMP (geändert 2010). Materialsysteminspektionen sollten sich auf sterile und/oder gekaufte Materialien ohne Pyrogen konzentrieren.
Zu den Bereichen, die für ein aseptisches Materialmanagementsystem für Produkte besonders wichtig sind, gehören:
1. Wassersystem
Wasser für Injektionszwecke ist Bestandteil vieler steriler Produkte. Wasser für Injektionszwecke wird auch zur Depyrogenisierung (oder Endotoxin) und Reinigung von Geräten und Gummistopfen verwendet.
(1) Die Elemente des Wasserproduktionssystems und des Verteilungssystems beobachten und verstehen.
(2) Bewerten Sie die Bauzustandszeichnungen des Wassersystems, prüfen Sie auf Lecks, Rohrleitungsneigung (durch Überprüfung von axonometrischen Zeichnungen und Neigungswinkeln), Sackgassen, nicht hygienische Armaturen im Verteilungssystem usw.
(3) Bewerten Sie, wie mikrobielle Warngrenzen und Korrekturgrenzen festgelegt werden.
(4) Bewerten Sie Probenahmestellen, Verfahren, Häufigkeit und Tests.
(5) Überprüfung der Verfahren zur vorbeugenden Wartung und Kalibrierung kritischer Geräte, einschließlich Verfahren zur Planung und Erneuerung der Geräte.
(6) Überprüfen Sie die Originaldaten, um zu bestätigen, dass die oben genannten Arbeiten gemäß dem Verfahren abgeschlossen wurden.
(7) Überprüfen und beobachten Sie die routinemäßige Überwachung des Wassersystems (Online-TOC und Leitfähigkeit).
(8) Überprüfen Sie Trenddaten für chemische, mikrobiologische und bakterielle Endotoxintests.
(9) Überprüfung der Untersuchungen auf Ergebnisse an oder über den Alarm- und Korrekturgrenzen.
2. Reiner Dampf
Reiner Dampf wird hauptsächlich für die Sterilisation mit feuchter Hitze und andere Prozesse verwendet, wie z. B. die Sterilisation von Geräten und Rohren, mit direktem Kontakt mit Geräte- oder Objektoberflächen oder Kontakt mit anderen Objekten, die die Produktqualität beeinträchtigen können. Wenn reiner Dampf kondensiert wird, muss er die Anforderungen an Wasser zur Injektion erfüllen, und gleichzeitig ist es notwendig, nicht kondensierbares Gas, Überhitzungswert, Trocknungswert und andere Punkte zu überwachen.
3. Prozessgas
Die Steuerung von Prozessgas und zugehöriger Ausrüstung kann in Verbindung mit Anlagen- und Ausrüstungssystemen überprüft werden. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Kontrolle der Prozessgas-Endfiltrationsschritte und der Filterintegritätsprüfung geschenkt werden, einschließlich Inertgasen, die zum Schutz des Produkts verwendet werden.
4. Materialien
Der Grad der mikrobiellen Kontamination von Materialien sollte minimiert werden. Falls erforderlich, sollten die Qualitätsstandards der Materialien eine mikrobielle Grenze, bakterielles Endotoxin oder Pyrogen-Inspektionspunkte enthalten.
(1) Einweg-Gummistopfen
Hersteller von Präparaten, die Einweg-Gummistopfen verwenden, sollten strenge Audits bei den Lieferanten von Gummistopfen durchführen und Inspektionspunkte für Endotoxine und sichtbare Fremdkörper zu den Qualitätsstandards der internen Kontrolle hinzufügen.
(2) Nachweis von mikrobiellen und bakteriellen Endotoxinen in Materialien
Bewerten Sie das Materialverwaltungssystem des Unternehmens, um festzustellen, ob Standards für mikrobielle oder bakterielle Endotoxintests eingeführt und begründet werden sollen oder nicht. Überprüfen Sie die Testdaten, um zu bestätigen, dass die Materialien den Standards entsprechen. Wenn der Standard nicht erfüllt wird, bestätigen Sie, ob eine Untersuchung durchgeführt wird, um die Ursache zu ermitteln und Korrekturmaßnahmen einzuleiten.
(3) Standardbestätigung von Verpackungsmaterialien in direktem Kontakt mit Arzneimitteln
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Verpackungsmaterialien, die in direkten Kontakt mit pharmazeutischen Produkten kommen, sind entscheidend für die Sterilität und Stabilität des Endprodukts. Einige Verpackungsmaterialien, die in direkten Kontakt mit pharmazeutischen Produkten kommen, sehen ähnlich aus (Farbe und Größe), bestehen jedoch aus unterschiedlichen Materialien oder haben unterschiedliche Oberflächenbehandlungen, wie z. Daher sollten die einschlägigen Bewertungsverfahren des Betriebs überprüft werden, um sicherzustellen, dass Verpackungsmaterialien, die in direkten Kontakt mit pharmazeutischen Produkten kommen, immer den entsprechenden Standards entsprechen.
Bei sterilen Produkten ist die Vollständigkeit von arzneimittelberührten Verpackungsmaterialien sehr wichtig, daher ist auch zu prüfen, ob das Unternehmen die Material- und Größenrichtigkeit von arzneimittelberührten Verpackungsmaterialien durch Tests verifiziert hat.
(4) Unversehrtheit von Verpackungsmaterialien in direktem Kontakt mit Arzneimitteln
Eine unzureichende Versiegelung von Behältern kann zu einer Produktkontamination führen. Daher ist die Unversehrtheit von Verpackungsmaterialien, die in direkten Kontakt mit pharmazeutischen Produkten kommen, entscheidend, um sicherzustellen, dass die Produkte während des Transports, der Lagerung und der Verwendung steril bleiben. Tests und Studien zur Bewertung der Unversehrtheit aller Verpackungsmaterialien für sterile Produkte, die in direkten Kontakt mit Arzneimitteln kommen, sollten mindestens Folgendes umfassen:
①Überprüfen Sie, ob alle eingehenden Container-Siegelbaugruppen den Standards entsprechen, einschließlich Spezifikationen und Abmessungen.
② Bestätigen Sie, dass die entsprechende Forschungsarbeit die Bedingungen des Sterilisationsprozesses vollständig simuliert, einschließlich der schlechtesten Bedingungen bei der Verarbeitung und Lagerung.
③Bestätigen Sie, dass eine geeignete Probe für den Verifizierungstest verwendet wird. Beispielsweise sollten bei endsterilisierten Produkten die ausgewählten Prüfmuster die angegebene maximale Anzahl von Sterilisationen durchlaufen haben.
④Die Sensitivität des Tests wird detailliert beschrieben.
⑤Die Unversehrtheit der Behälterversiegelung sollte durch Verifizierung im Rahmen des Stabilitätsstudienprogramms nachgewiesen werden (das durch Sterilitätstests ersetzt werden kann) und das Verfallsdatum des Produkts abdecken.
(5) Materialübertragung
Verpackungsmaterialien, die in direkten Kontakt mit dem Produkt kommen, sollten während des Lieferprozesses der Reinigung, Sterilisation und Verwendung dem einfachsten Weg folgen. Verpackungsmaterialien, die während des Lieferprozesses direkt mit dem Produkt in Kontakt kommen, sollten versiegelt und so gelagert werden, dass eine Sekundärverschmutzung vermieden wird. Beim Materialtransferprozess muss auf die Transfermethode geachtet werden, um Sekundärverschmutzung zu vermeiden, wie z. B.: Transfer gemäß dem angegebenen Betriebsprozess, Verpackungsmethode und entsprechenden Maßnahmen, Lagerzeit usw.