1. Einfrieren von Produkten
Wenn die Lösung schnell eingefroren ist (die Temperatur sinkt um 10 ~ 50 ° C pro Minute), halten die Kristallite die Größe unter dem Mikroskop sichtbar; im Gegenteil, wenn sie langsam eingefroren sind (1 ° C / min), sind die gebildeten Kristalle mit bloßem Auge sichtbar. Grobe Kristalle hinterlassen eine große Lücke in der Sublimation, was die Effizienz der Gefriertrocknung verbessern kann. Feine Kristalle hinterlassen nach der Sublimation eine kleine Lücke, die die Sublimation der unteren Schicht behindert. Die fertigen Partikel, die durch schnelles Einfrieren erzeugt werden, sind in Ordnung, mit den Vorteilen eines gleichmäßigen Aussehens, einer großen spezifischen Oberfläche, einer guten porösen Struktur, einer schnellen Auflösung und einer relativ stärkeren Feuchtigkeitsaufnahme der fertigen Produkte. Medikamente werden im Gefriertrockner auf zwei Arten vorgefroren: Zum einen werden die Produkte gleichzeitig im Trockenschrank gekühlt; Die andere besteht darin, zu warten, bis das Regal der Trockenbox auf etwa -40 ° C abgekühlt ist, und dann das Produkt hineinzulegen. Ersteres entspricht dem langsamen Einfrieren, während letzteres zwischen schnellem Einfrieren und langsamem Einfrieren liegt, so dass es häufig verwendet wird, um die Gefriertrocknungseffizienz und die Produktqualität zu berücksichtigen. Der Nachteil dieser Methode ist, dass, wenn das Produkt in die Box gegeben wird, der Wasserdampf in der Luft schnell im Regal kondensiert. Wenn jedoch im frühen Stadium der Sublimation die Temperatur des Regals schneller ansteigt, ist es möglich, die normale Belastung des Kondensators aufgrund der Sublimation großer Flächen zu überschreiten. Dieses Phänomen ist im Sommer besonders ausgeprägt. Das Einfrieren des Produkts befindet sich in einem statischen Zustand. Die Erfahrung hat gezeigt, dass das Phänomen der Unterkühlung leicht auftritt, was dazu führt, dass die Produkttemperatur den eutektischen Punkt erreicht, der gelöste Stoff jedoch immer noch nicht kristallisiert ist. Um das Phänomen der Unterkühlung zu überwinden, sollte die Gefriertemperatur des Produkts niedriger als ein Bereich unterhalb des eutektischen Punktes sein und für einen bestimmten Zeitraum aufbewahrt werden, bis das Produkt vollständig eingefroren ist.
2. Bedingungen und Geschwindigkeit der Sublimation
Die Sublimation kann beginnen, wenn der Sättigungsdampfdruck des Eises bei einer bestimmten Temperatur höher ist als der Partialdruck des Wasserdampfes in der Umgebung; Das Absaugen und Auffangen von Wasserdampf durch den Kondensator, der niedriger als die Produkttemperatur ist, ist die notwendige Voraussetzung für die Aufrechterhaltung der Sublimation. Die Strecke, die ein Gas zwischen zwei aufeinanderfolgenden Kollisionen zurücklegt, wird als durchschnittlicher freier Weg bezeichnet, der umgekehrt proportional zum Druck ist. Unter Normaldruck ist es winzig und sublimierte Wassermoleküle kollidieren leicht mit dem Gas und kehren dann an die Oberfläche der Dampfquelle zurück, so dass die Sublimationsgeschwindigkeit sehr langsam ist. Wenn der Druck unter 13,3 Pa sinkt, erhöht sich der durchschnittliche freie Weg um das 105-fache, was die Sublimationsgeschwindigkeit deutlich schneller macht. Die ausfliegenden Wassermoleküle verändern selten ihre eigenen Aspekte und bilden so einen gerichteten Dampfstrom. Die Vakuumpumpe spielt die Aufgabe, Gas im Gefriertrockner zu entfernen, um den für die Sublimation erforderlichen niedrigen Druck aufrechtzuerhalten. 1 Gramm Wasserdampf ist 1,25 l bei Normaldruck, aber es dehnt sich bei 13,3 Pa auf 10.000 l aus. Es ist für gewöhnliche Vakuumpumpen unmöglich, ein so großes Volumen in einer Zeiteinheit zu pumpen. Tatsächlich bildet der Kondensator eine spezielle Vakuumpumpe zum Auffangen von Wasserdampf. Die Temperatur der Produktion und Kondensation beträgt normalerweise -25 ° C und -50 ° C. Bei dieser Temperatur beträgt der gesättigte Dampfdruck von Eis 63,3 Pa bzw. 1,1 Pa, wodurch eine signifikante Druckdifferenz zwischen der Sublimationsoberfläche und der Kondensationsoberfläche entsteht. Wenn der Partialdruck von nicht kondensierbarem Gas im System zu diesem Zeitpunkt vernachlässigt werden kann, fördert dies den vom Produkt sublimierten Wasserdampf, um die Oberfläche des Kondensators mit einer bestimmten Durchflussrate gerichtet zu erreichen und Frost zu bilden. Die Sublimationswärme von Eis beträgt etwa 2822J / g. Wenn der Sublimationsprozess keine Wärme liefert, kann das Produkt nur seine innere Energie reduzieren, um die Sublimationswärme zu kompensieren, bis seine Temperatur der Temperatur des Kondensators entspricht, und dann stoppt die Sublimation. Dem Produkt wird ausreichend Wärme zugeführt, um die Temperaturdifferenz zwischen Sublimation und Kondensation aufrechtzuerhalten.
3. Sublimationsprozess
In der ersten Erwärmungsstufe (Massensublimationsstufe) sollte die Produkttemperatur um einen Bereich niedriger als ihr eutektischer Punkt sein. Daher sollte die Regaltemperatur kontrolliert werden. Wenn das Produkt teilweise getrocknet wurde, aber die Temperatur seinen eutektischen Punkt überschreitet, schmilzt das Produkt zu diesem Zeitpunkt. Zu diesem Zeitpunkt ist die geschmolzene Flüssigkeit mit Eis gesättigt, aber nicht mit gelöstem Stoff, so dass sich der getrocknete gelöste Stoff schnell darin auflöst und sich schließlich zu einem dünnen gefrorenen Block konzentriert, der ein schlechtes Aussehen und eine schlechte Auflösungsrate aufweist. Wenn das Produkt im späteren Stadium der Sublimation schmilzt, wird es aufgrund der geringen Menge an geschmolzener Flüssigkeit vom trockenen porösen Feststoff absorbiert, was dazu führt, dass der Klumpen nach der Lyophilisation beschädigt wird, und die Auflösungsrate kann auch als langsam empfunden werden, wenn Wasser zur Auflösung hinzugefügt wird. Während des Sublimationsprozesses ist die Temperatur von Regal und Produkt zwar sehr unterschiedlich, die Temperatur von Platte, Kondensator und Vakuum ist jedoch im Wesentlichen unverändert. So ist die Sublimationswärmeabsorption relativ stabil und die Produkttemperatur relativ konstant. Wenn das Produkt von oben nach unten trocknet, nimmt der Widerstand der Eissublimation allmählich zu. Auch die Produkttemperatur steigt entsprechend leicht an, bis die Eiskristalle mit bloßem Auge unsichtbar sind. Zu diesem Zeitpunkt wurden mehr als 90% des Wassers entfernt. Bisher ist der Prozess der Sublimation im Wesentlichen beendet. Um die Sublimation der gesamten Produktbox zu gewährleisten, muss die Regaltemperatur noch für eine Stufe vor der zweiten Erwärmungsstufe gehalten werden. Der verbleibende Prozentsatz des Wassers wird als Restwasser bezeichnet, das sich in physikalischen und chemischen Eigenschaften von freiem Wasser unterscheidet. Restwasser umfasst chemisch kombiniertes Wasser und physikalisch kombiniertes Wasser, wie die Kristallisation von kombiniertem Kristallwasser, das Wasser, das durch Protein durch Wasserstoffbrückenbindungen gebunden ist, und das Wasser, das an fester Oberfläche oder Kapillare adsorbiert wird. Der gesättigte Dampfdruck des Restwassers nimmt aufgrund des Widerstands um eine bestimmte Schwerkraft unterschiedlich stark ab, so dass die Trocknungsgeschwindigkeit deutlich abnimmt. Obwohl eine Erhöhung der Temperatur des Produkts die Vergasung von Restwasser fördern kann, kann die biologische Aktivität auch stark abfallen, wenn es eine bestimmte Temperatur überschreitet. Die höchste Trocknungstemperatur, um die Sicherheit von Produkten zu gewährleisten, sollte durch Experimente bestimmt werden. Normalerweise beträgt die Plattentemperatur in der zweiten Stufe etwa 30 ° C und wird konstant gehalten. Zu Beginn dieser Phase steigt die Temperatur des Produkts schnell an, wenn die Plattentemperatur steigt und das Restwasser weniger verdunstet. Wenn sich die Produkttemperatur jedoch allmählich der Plattentemperatur nähert, wird die Wärmeleitung langsamer und es dauert lange, geduldig zu warten. Die praktische Erfahrung zeigt, dass die Trocknungszeit von Restwasser der Sublimationszeit fast gleich ist und manchmal sogar übersteigt.
4. Lyophilisationskurve
Die Lyophilisationskurve erhält man, indem die Temperaturänderung des Regals und die Temperatur des Produkts entsprechend der Zeitänderung aufgezeichnet werden. Die typische Lyophilisationskurve unterteilt die Regaltemperatur in zwei Stufen. Die Regaltemperatur wird während der Massensublimation niedrig gehalten, die in der Regel je nach Ist-Situation zwischen -10°C und 10°C geregelt werden kann. In der zweiten Stufe wird die Regaltemperatur entsprechend den Produkteigenschaften entsprechend erhöht. Diese Methode eignet sich für Produkte mit niedrigem Schmelzpunkt. Wenn die Leistung des Produkts unbekannt ist und die Leistung der Maschine schlecht ist oder ihre Arbeit nicht stabil genug ist, ist es sicherer, diese Methode zu verwenden. Wenn der eutektische Punkt des Produkts hoch ist, der Vakuumgrad des Systems gut aufrechterhalten werden kann und die Kühlleistung des Kondensators ausreicht, kann die bestimmte Heizrate angepasst werden, um die Regaltemperatur auf die maximal zulässige Temperatur anzuheben, bis die Lyophilisation abgeschlossen ist. Es muss jedoch auch sichergestellt werden, dass die Temperatur des Produkts während der Massensublimation den eutektischen Punkt nicht überschreiten darf. Wenn das Produkt hitzeunempfindlich ist, sollte die Plattentemperatur der zweiten Stufe nicht zu hoch sein. Um die Sublimationsgeschwindigkeit in der ersten Stufe zu verbessern, kann die Regaltemperatur auf einmal über die maximal zulässige Temperatur des Produkts erhöht werden; Wenn die Massensublimationsstufe im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird die Regaltemperatur auf die maximal zulässige Temperatur gesenkt. Obwohl die beiden letztgenannten Methoden die Geschwindigkeit der Massensublimation verbessert haben, wird die Anti-Interferenz-Fähigkeit entsprechend reduziert, und die plötzliche Abnahme des Vakuumgrads und der Kühlleistung oder der Stromausfall kann die Produkte schmelzen. Ein vernünftiger und flexibler Ansatz für die erste Methode ist eine heute immer häufiger verwendete Methode.