1. Gemäß den Anforderungen der EU-Entscheidungskette kann die Restwahrscheinlichkeitsmethode mit F0 größer oder gleich 8 ausgewählt werden, wenn sie nicht innerhalb von 15 Minuten 121 Grad erreichen und sterilisieren kann. Die Frage ist: Wenn das Produkt 121 Grad erreichen und in 12 Minuten sterilisieren kann, wird es dann nicht 121 Grad und 1 0 Minute wählen? Wenn es 10 Minuten erreichen kann, können 8 Minuten nicht zugelassen werden, die alle F0 größer oder gleich 8 sind?
Antwort: Aus dem mathematischen Modell der mikrobiellen Abtötung ergibt sich bei gleicher anfänglicher Verschmutzung, je höher der Sterilisations-F{{0}}-Wert, desto höher das Sterilitätssicherheitsniveau. Daher liegt es auf der Hand, dass es zur Reduzierung des Risikos von Restmikroorganismen im Produkt logisch ist, einen möglichst hohen F0-Wert zu wählen.
2. Unter der Bedingung einer stabilen Produktqualität kann es 121 Grad, 8 Minuten und 115 Grad, 30 Minuten erfüllen. Welche Bedingung sollte bevorzugt werden?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. Ist es angemessen, dieselbe Sterilisationsmethode für 10-ml- und 20-ml-Injektionen derselben Sorte zu verwenden?
Antwort: Die gleiche Art von 10-ml- und 20-ml-Injektionen kann auf die gleiche Weise sterilisiert werden, aber es sollte ein thermischer Penetrationstest durchgeführt werden, um zu untersuchen, ob die thermische Penetration von Proben unterschiedlicher Volumina konsistent ist, und die Sterilisationsmethode muss die Sterilität gewährleisten großvolumige Produkte .-
5. Bei der Auswahl des Sterilisationsverfahrens mit höchster Sterilität kann es zu Konflikten mit der Produktqualität kommen, z. B. mit verwandten Substanzen und der Stabilität. Wie kann dieser Widerspruch ausgeglichen werden? Darüber hinaus werden Pulverinjektionen im Ausland vermarktet. Muss bei der Beantragung von Inlandsanwendungen eine Studie zur Auswahl des Sterilisationsverfahrens durchgeführt werden?
Antwort: Tatsächlich sollte bei der Auswahl des Sterilisationsverfahrens die Untersuchung der Probenqualitätsänderungen unter verschiedenen Sterilisationsbedingungen durchgeführt werden. Der Prozess der Auswahl des Sterilisationsverfahrens ist auch ein Prozess des Abwägens des Sterilitätssicherheitsniveaus und der physikalischen und chemischen Indikatoren (Probenqualität). Bei Produkten mit klinischem Bedarf sollte die Auswahl des Sterilisationsverfahrens auf dem höchstmöglichen Maß an Sterilitätssicherheit basieren. Für im Ausland vertriebene Pulverinjektionen sollte die Verwendung von Pulverinjektionen auch während der Deklaration im Inland untersucht werden. Wenn das Hauptarzneimittel tatsächlich gegen Hitze und Feuchtigkeit instabil ist, kann dieselbe Pulverinjektion wie im Ausland verwendet werden; wenn nicht gegen Hitze, Bei Wasserinstabilität sollte je nach Art des Hauptarzneimittels eine Darreichungsform mit einem hohen Maß an Sterilitätssicherheit ausgewählt werden.
6. Das Auswahlprinzip des Endsterilisationsprozesses besteht darin, F0 größer oder gleich 12 statt F0 größer oder gleich 8 zu bevorzugen; oder F0 größer oder gleich 8 erreicht wird?
Antwort: Bitte beachten Sie die Entscheidungskette-zur Auswahl des EU-Sterilisationsverfahrens.
7. Zieht die Überlebenswahrscheinlichkeitsmethode in der Entscheidungskette auch den Temperaturzustand von 121 Grad vor?
Antwort: Nicht unbedingt. Sie wird nach der Stabilität des Produkts bestimmt. Wenn eine höhere Temperatur und eine kürzere Zeit die Überlebenswahrscheinlichkeitsmethode erfüllen können, dann sind eine niedrigere Temperatur und eine längere Sterilisation besser für das Produkt. Wenn das Produkt der hohen Temperatur von 121 Grad nicht standhalten kann, kann die Temperatur gesenkt und sichergestellt werden, dass die Restwahrscheinlichkeit von Mikroorganismen weniger als 10-6 beträgt.
8. Bei thermisch instabilen Arzneimitteln (wie Proteinen, biologischen Produkten usw.) sollte der aseptische Herstellungsprozess direkt überprüft werden.
Antwort: Für thermisch instabile Arzneimittel (wie Proteine, biologische Produkte usw.) sollte zuerst der aseptische Prozess untersucht werden, um zu prüfen, ob eine Sterilfiltration plus ein aseptischer Produktionsprozess oder ein aseptischer Montageprozess verwendet werden soll; Überprüfen Sie dann den Vorgang.
9. Wurde die Überprüfung der verschiedenen Parameter, die in der vollständigen Prozessspezifikation des Produkts angegeben sind, vor dem Antrag auf Produktregistrierung durchgeführt?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Antwort: Allgemein gesagt:
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lanze
11. Wenn es in derselben Produktionslinie für großvolumige Injektionen einen Sterilisator gibt, der Produkte mit mehreren Spezifikationen (z. B. 250 ml, 100 ml) und Produkte mit unterschiedlichen Sterilisationsparametern (z. B. unterschiedliche Sterilisationstemperatur und -zeit) sterilisieren muss, wie den Nachweis der Wärmeverteilung und Wärmedurchdringung während des Prozesses der Validierung und Revalidierung zu gestalten? Werden Spezifikationen und Sterilisationsbedingungen individuell validiert?
Antwort: Im Allgemeinen müssen verschiedene Spezifikationen und verschiedene Sterilisationsbedingungen separat überprüft werden. Die Sterilisation gemischter Beladungen mit unterschiedlichen Spezifikationen wird nicht empfohlen, es sei denn, viele der relevanten Informationen können identifiziert werden.
12. Wenn bei der Verifizierung oder erneuten Verifizierung des Nasshitzesterilisators bei der Verifizierung der Wärmeverteilung und Wärmedurchdringung 12 oder 16 Thermoelemente für Temperaturtests in den Schrank eingesetzt werden, kann der gefundene Kältepunkt bei den drei Verifizierungen unterschiedlich sein, was sollte getan werden, wenn diese Situation eintritt?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100 ml) befindet sich in der geometrischen Mitte des Produkts und entlang der vertikalen Achse an der Unterseite des Produkts, aber eine Validierung ist erforderlich. Die Position des kalten Punkts ist nicht typisch für Injektionen mit kleinen Volumina, da sich die Lösung mit fast der gleichen Geschwindigkeit erwärmt als Sterilisator.
Auch die Ausrichtung des Behälters wirkt sich auf die Position des kalten Punkts aus, und wenn der Behälter gedreht oder gekippt wird, ist möglicherweise kein kalter Punkt erkennbar. Wenn die Belastung konstant ist, ist die Kapazität gleich, es gibt keine Barriere Dampfdurchdringung usw. und der Kaltpunkt kann immer noch nicht wieder auftreten, sollte die mögliche Unsicherheit in Bezug auf Ausrüstung, Prozess, Druck, Dampfqualität usw. überprüft werden.
13. Was ist der Unterschied zwischen der Volllast-Wärmeverteilung und der Leerlauf--Wärmeverteilung in Bezug auf die Wirkung der Sterilisation?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. Wird der Volllast-Wärmeverteilungstest mit einer leeren Flasche oder mit einer Infusionsflasche mit WFI durchgeführt?
Antwort: Volllast-Wärmeverteilungstests werden mit simulierten Mustern durchgeführt.
15. Wenn der Beladungsmodus in der Verifizierung Halblast oder Volllast ist, muss es verifiziert werden, ob er in der zukünftigen Produktion zwischen Volllast und Halblast liegt?
Antwort: Für Ladungen zwischen Volllast und Halblast wird empfohlen, eine simulierte Produktbefüllung zu verwenden, um die Volllast zu erreichen, um sicherzustellen, dass der Lademodus bei der Produktion mit dem bei der Validierung übereinstimmt.
16. Wie wird der Wärmedurchdringungstest durchgeführt?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17, Was ist das Konzept einer simulierten Probe in einem Wärmedurchdringungstest, bezogen auf eine kleine Chargenprobe im Labor?
Antwort: Die simulierten Proben im thermischen Penetrationstest beziehen sich auf die Proben mit der gleichen thermischen Penetrationsleistung wie die realen Proben, nicht auf die Labor-Kleinserienproben.
18,Muss die Art des biologischen Indikators für den mikrobiellen Belastungstest entsprechend der Sorte ausgewählt werden? Wie man wählt?
Antwort: Die Art und Auswahl des Bioindikators für den mikrobiellen Provokationstest kann sich auf die Sterilisationsmethode des zweiten Teils des Anhangs 169 des Chinesischen Arzneibuchs, Ausgabe 2005, beziehen.
19,Methode zur Bestimmung des mikrobiellen Kontaminationsgrads vor der Sterilisation?
Antwort: Die Membranfiltration ist die gebräuchlichste Methode. Es sollte vor der Verwendung überprüft werden.
20,Das Ergebnis des mikrobiellen Grenzwerttests des Produkts beträgt 0 CFU, und es wurden keine hitzebeständigen- Mikroorganismen gefunden. Kann daher Bacillus subtilis mit einem etwas niedrigeren D-Wert als biologischer Indikator zur Verifizierung im Verifizierungsprozess verwendet werden?
Antwort 1). Es bestand kein kausaler Zusammenhang zwischen den Ergebnissen des Keimgrenztests und der Wahl von Bacillus subtilis mit leicht niedrigerem D-Wert als biologischer Indikator.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.