21. Darf ich vor der Sterilisation nach einer Prüfmethode für den Verschmutzungsgrad und die Hitzebeständigkeit (D-Wert) von Mikroorganismen fragen?
Antwort: Der Grad der mikrobiellen Kontamination wird normalerweise durch Membranfiltration abgefangen und dann auf die Oberfläche des festen Mediums übertragen, kultiviert und gezählt. Das Volumen der Filtration und die Anzahl der abfangenden Mikroorganismen sollten bezahlt werden, um eine ausreichende Erkennungsrate (ausreichende Filtration yeild) und Zählbarkeit (zu viele abgefangene Mikroorganismen, um gezählt zu werden) zu gewährleisten.
22. Wie berechnet man die Menge der Impfung nach D-Wert?
Ni ist die Impfzahl der thermotoleranten Sporen mit biologischem Indikator; Nein ist die Grenze der kontaminierten Mikroorganismen vor der Sterilisation; Do ist der maximal zulässige D-Wert von kontaminierten Mikroorganismen; Di ist der D-Wert von thermotoleranten Bioindikatorsporen.
23. Für die endgültigen sterilisierten Produkte nach der Restwahrscheinlichkeitsmethode, wenn der Mikroorganismus jeder Charge vor der Sterilisation begrenzt ist und die Grenztestzeit 72 Stunden beträgt, während der tatsächliche kontinuierliche Produktionszyklus viel kürzer als 72 Stunden ist, ist das Testergebnis nur ein Hinweis auf das aseptische Garantieniveau des sterilisierten Produkts?
Antwort: Es ist offensichtlich, dass die Testergebnisse des Mikroorganismusgehalts vor der Sterilisation weit hinter dem Produktionsprozess zurückbleiben und nicht für die Zwischenkontrolle der aktuellen Produktcharge bestimmt sind.
Die Bedeutung der Inspektion: Erstens, um das aseptische Sicherheitsniveau dieser Produktcharge zu bewerten; zweitens kann nach der Akkumulation von Daten über den mikrobiellen Gehalt für viele Chargen vor der Sterilisation über einen langen Zeitraum der mikrobielle Kontaminationsstatus jedes Produktionsprozesses vor der Sterilisation vollständig bewertet werden, um anzuzeigen, ob das Produktionssystem die mikrobielle Kontamination auf einem guten Niveau wirksam kontrollieren kann und ob sie verbessert werden muss.
24. Darf ich nach der Methode zur Untersuchung von Arten und Mengen von Mikroorganismen fragen? Die benötigte Ausrüstung? Wenn die Restwahrscheinlichkeitsmethode angewendet wird, ist es notwendig, den Gehalt an Mikroorganismen im Produktionsprozess zu bestimmen, und wie stark werden die Kosten erhöht, wenn sie eingeführt werden? Sollte als großer Infusionshersteller ein spezielles mikrobiologisches Labor eingerichtet werden, um den Grad der mikrobiellen Kontamination vor der Sterilisation durch Restwahrscheinlichkeitsmethode nachzuweisen?
Antwort: Der Grad der mikrobiellen Kontamination- das heißt, die Menge kann gemäß der mikrobiellen Grenzwerttestmethode im Arzneibuch untersucht werden; Mikroorganismenarten können wiederum aus folgenden Aspekten identifiziert werden:
1) Beobachten Sie die Koloniemorphologie mit bloßem Auge;
2) Mikroskopie Morphologie und Beweglichkeit;
3) Allgemeiner biochemischer Test: Gramm-Färbung oder 3% KOH-Test;
4) Biochemische Identifizierung (d.h. API-Test) zur Identifizierung von Arten
Bei Verwendung der Restwahrscheinlichkeitsmethode sollte der mikrobielle Kontaminationsgrad des Produkts vor der Sterilisation nachgewiesen werden, einschließlich siedendem Test kontaminierter Bakterien (z. B. 100 °C, 15 Minuten) und mikrobieller Keimzahl.
Das mikrobiologische Labor ist für Injektionshersteller unerlässlich, und seine grundlegenden Funktionen sollten den mikrobiellen Grenzwerttest von Roh- und Hilfsstoffen, den mikrobiellen Kontaminationstest vor der Sterilisation, den aseptischen Produkttest, den bakteriellen Endotoxintest, die dynamische Inspektion der Produktionsumgebung (Anzahl der Luftpartikel, schwimmende Bakterien und absetzende Bakterien) umfassen. Qualifizierte Laboratorien können auch die folgenden Arbeiten durchführen: Identifizierung von Mikroorganismen (es wird empfohlen, dass das Zentrallabor der Gruppe die API-Identifizierung durchführt), Kalibrierung biologischer Indikatoren (dh D-Wert-Bestimmung, es wird empfohlen, dass das Zentrallabor der Unternehmensgruppe diese Arbeit durchführt).
25. Ist es notwendig, den Sterilisationsprozess für die Übersterilisationsmethode zu überprüfen? Was ist der Unterschied zwischen dem Produktforschungs- und Entwicklungsprozess und der Verifizierung in der tatsächlichen Herstellung der Restwahrscheinlichkeitsmethode?
Antwort: Natürlich ist eine Überprüfung erforderlich. Artikel 83 des EU-CGMP-Anhangs: Alle Sterilisationsprozesse sollten überprüft werden. Die Restwahrscheinlichkeitsmethode ist das Design des Sterilisationsprozesses, der selbst verifiziert und bestätigt werden muss.
26. Ist die Übertötungsmethode sicher, dass keine mikrobiellen Challenge-Tests erforderlich sind?
Antwort: Die Konnotation der Übertötungsmethode ist, dass die Anzahl der Mikroorganismen im Produkt um 12 Logarithmen reduziert wird, und der mikrobielle Challenge-Test soll beweisen, dass die Restwahrscheinlichkeit von Mikroorganismen nicht mehr als 10-6 beträgt, so dass die Übertötungsmethode keine mikrobiellen Challenge-Tests durchführen kann.
27. Unterliegt das endgültige sterilisierte Produkt für jede für die Eintragung beantragte Sorte einer separaten Geräteprüfung? Ist es möglich, Geräte nur einmal zu überprüfen und andere Sorten können allgemein verwendet werden? Können Geräteverifikationsdaten nicht an Sortenverifikationsdaten angehängt werden, sondern nur als Archivreferenz?
Antwort: Das endgültige Sterilisationsprodukt muss nicht für jede für die Registrierung beantragte Sorte separat überprüft werden. Wenn die registrierte Sorte die gleichen oder niedrigere Sterilisationsbedingungen annimmt, kann die Geräteüberprüfung unter der Bedingung einer Sterilisation bei höheren Temperaturen nur durchgeführt werden; die Geräteprüfdaten für die Sterilisationsbedingungen der Sorte sollten auch den Überprüfungsdaten der Sorte beigefügt werden.
28. Kann der Sterilisationsprozess von lösungsunabhängiger Darreichungsform, halbfester oder Pulverinjektion einen Wert ähnlich F0 berechnen? Können Sie SAL berechnen? Was ist die spezifische Bestimmung?
Antwort: Kann nicht, kann aber SAL berechnen. Beziehen Sie sich auf den Entscheidungsbaum der Auswahl des EU-Sterilisationsprozesses.
29. Darf ich in Bezug auf die Abfüllprüfung des Kulturmediums fragen, ob es für die Produktionslinie oder für die deklarierten Produkte verifiziert ist (jedes Produkt muss zur Überprüfung in drei Chargen gefüllt werden)
(1) Kann die Überprüfung der Produktionslinie die Abfüllprüfung des deklarierten Erzeugnisses (ähnliche Sorten) ersetzen?
(2) Welche Art von Medium willst du, Thioglycolate und modifizierter Martin?
(3) Ob bei der GMP-Inspektion drei Chargen von Abfüllprüfungen für unterschiedliche Verpackungsspezifikationen erforderlich sind?
Antwort: (1) Der simulierte Fülltest des Kulturmediums sollte nach verschiedenen Produkten, Verpackungsspezifikationen und Verpackungsformen durchgeführt werden. Zum Beispiel, wenn das Produkt Pulverinjektion ist, wird der simulierte Fülltest des Mediums normalerweise zuerst flüssiges Medium füllen und dann aseptisches Pulver des simulierten Produkts (wie PEG aseptisches Pulver); wenn aseptische Injektion oder gefriergetrocknete Pulverinjektion, müssen nur flüssiges Medium gefüllt werden; Wenn die Verpackungsspezifikationen 2 ml, 5 ml, 10 ml betragen, dann auch wenn das gleiche Produkt einen eigenen Medium-Simulations-Fülltest durchführen muss. Wenn die Verpackung in Form von Fläschchenflaschen oder anderen Formen (z. B. Fertigspritze, Ampulle) vorliegt, sollten aufgrund der Verwendung verschiedener Produktionslinien simulierte Abfülltests des Kulturmediums durchgeführt werden.
Diana
(1) In der spezifischen Arbeit, wenn man bedenkt, dass der Mediumsimulationsfülltest tatsächlich eine systematische Überprüfung der gesamten Produktionslinie ist, einschließlich der Produktionsausrüstung, der Umgebung und des Personalbetriebs usw., wenn der Mediumsimulationsfülltest unter dem schlechtesten Zustand durchgeführt wird, dh die Flasche ist die größte, die Füllgeschwindigkeit ist die langsamste, das Personal ist am meisten, die Zeit ist länger als die normale Produktionszeit, etc., dann die Medium Simulation Fülltest jedes Produkts, jede Spezifikation kann auch ohne die Notwendigkeit durchgeführt werden; Wenn es nicht der schlechteste Zustand ist, sollte es bedingungsvoll durchgeführt werden, es sollte entsprechend dem Produkt durchgeführt werden.
(2) Breitbandmedium wird im Allgemeinen verwendet, um das Wachstum von grampositiven, negativen Hefen und Schimmelpilzen zu fördern, wie z. B. Sojabohnen-Tryptonmedium, und anaerobes Medium wird nur unter besonderen Umständen verwendet.
(3) Nur zum Zeitpunkt der ersten Überprüfung erfordert jede Spezifikation drei aufeinanderfolgende erfolgreiche Medium-Simulations-Fülltests, gefolgt von zwei aufeinanderfolgenden Mal pro Jahr und jeweils einer Charge von Medium-Simulations-Fülltests.
30. Ist es möglich, die aseptische Wirkung des Filters bei der Desinfektion und Installation im Mediumsfülltest nach dem Sterilisieren des Mediums, vor dem Befüllen und dem anschließenden Filtern durch die Filtermembran zu beobachten?
A: Der Medium-Filling-Test ist eine Untersuchung des Grades der aseptischen Sicherheit aller Schritte, einschließlich der aseptischen Filtration. Es wird empfohlen, das Medium vorzubereiten und direkt in der aseptischen Filtration und den nachfolgenden Abfüllprozessen zu verwenden. In der Praxis sollte darauf geachtet werden, dass unlösliche Partikel den Filter nicht verstopfen.
31. Wie viele Chargen von Tests zur mittleren Abfüllung werden zweimal jährlich neu validiert?
A: Für die jährliche Revalidierung eines Produkts besteht die übliche Praxis darin, zweimal im Jahr pro Charge mittlere Fülltests durchzuführen.
32. Die sterile Kulturzeit der Ausgabe 2005 des Chinesischen Arzneibuchs hat sich auf 14 Tage geändert. Ist es auch notwendig, den Kulturtest auf zwei Temperaturen zu verlängern, nachdem das Medium simuliert und gefüllt wurde?
A: Die gesamte Kulturzeit sollte nicht weniger als 14 Tage betragen. Es kann in zwei Temperaturen (22,5 Grad und 32,5 Grad) für mindestens 7 Tage oder eine Temperatur (22,5 Grad) für die direkte Kultur unterteilt werden.
33. Bitte erläutern Sie, welche statistische Methode verwendet wird und wie die Tabelle zu berechnen ist.
Antwort: Die detaillierte Erläuterung der Berechnungsformel kann sich auf das State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department und das Drug Certification Administration Center beziehen, die vom "Drug production Verification Guide (2003)" (Chemical Industry Press) einem Buch 258 organisiert werden.
Es gibt zwei Berechnungsmethoden. Eine besteht darin, die ungefähre Formel der Poisson-Verteilung zu verwenden, dh P (X >0) = 1- e-Np>0,95, wobei das P die Konfidenzgrenze ist, das N die Anzahl der simulierten Flaschen oder Chargen ist, 0,1% (Verschmutzungswahrscheinlichkeit)
Die andere Methode ist eine genauere Binomialformel, dh P (X>0) = 1-(1- X), wobei das P die Konfidenzgrenze, das N die Anzahl der Flaschen oder Chargen und 0,1% (Verschmutzungswahrscheinlichkeit) ist.
Auf Seite 259 des Buches gibt es eine Tabelle über die Beziehung zwischen simulierter Packungsmenge, Verschmutzungsmenge und Verschmutzungswahrscheinlichkeit in einer simulierten Packung mit 95% Konfidenzgrenze.
34. Im neunundfünfzigsten Film auf Seite 72 des Handouts wird erwähnt, dass die Unterschiede in den mittleren Abfüllverfahren in den Ähnlichkeiten und Unterschieden bei der Prozessüberprüfung von Pulverinjektionen, gefriergetrockneten Pulverinjektionen und Injektionen mit kleinem Volumen hauptsächlich das sind, was, wie, wo und von wo zu enden ist?
Antwort: Für die aseptische Pulverinjektion hat die Form der mittleren Füllung eine gewisse Besonderheit, wenn Sie simuliertes aseptisches Pulver zubereiten möchten, fügen Sie nach dem Verpacken flüssiges Medium mit Spritze in die Flasche hinzu; oder teilen Sie aseptisches Medium Pulver separat, Fügen Sie steriles Injektionswasser mit Spritze nach Fertigstellung hinzu. Ziel ist es jedoch, den aseptischen Garantiegrad des gesamten aseptischen Verpackungsprozesses zu untersuchen.
35. Wie überprüft man die Versiegelung von Behältern?
A: Physikalische und mikrobiologische Methoden werden häufig verwendet, um die Behälterversiegelung zu überprüfen. Die physische Erkennung hat viele Vorteile, wie hohe Empfindlichkeit, bequeme Verwendung, schnelle Erkennung und niedrige Kosten. Während der Gültigkeitsdauer des Produkts können physikalische Prüfmethoden verwendet werden, um festzustellen, ob die Unversehrtheit der Verpackung den vorgeschriebenen Anforderungen entspricht. Ein wichtiger Grund für die Prüfung der Verpackungsintegrität besteht darin, sicherzustellen, dass aseptische Produkte steril bleiben.
Daher sollten wir in der Forschungs- und Entwicklungsphase der Produktverpackung die Verwendung eines mikrobiellen Invasionstests oder einer physikalischen Testmethode in Betracht ziehen, die sich bewährt hat und wirksamer ist als der mikrobielle Nachweis, um die Integrität der Produktverpackung nachzuweisen. Für den Stabilitätstest des Produkts in der Wirkzeit ist es jedoch schwierig, den mikrobiellen Invasionstest durchzuführen, daher wird empfohlen, die physikalische Nachweismethode anzuwenden. Der mikrobielle Invasionstest ist ein anspruchsvoller Test für die Integrität des endgültigen Sterilisationsbehälters / Versiegelungssystems. Nehmen Sie im Verifizierungstest die Infusionsflasche oder die Cillinflasche (Durchstechflasche), füllen Sie sie in das Medium und sterilisieren Sie den Stopfen und die Abdeckung auf der normalen Produktionslinie. Dann wurde die Behälterversiegelungsoberfläche in eine hohe Konzentration von sich bewegender Bakterienlösung eingetaucht, und die Mikroorganismeninvasion wurde herausgenommen, kultiviert und überprüft, um die Integrität des Behälterdichtungssystems zu bestätigen. Gleichzeitig war ein Positivkontrolltest erforderlich, um die Wachstumsfähigkeit des Kulturmediums zu bestätigen.
36. Warum sollte bei der Verwendung der mikrobiellen Immersion zur Überprüfung der Behälterversiegelung die Aluminiumabdeckung nach dem Entfernen der Aluminiumabdeckung im Voraus entfernt werden, es gibt nur einen Gummistopfen, so dass im Laufe des Tests Flüssigkeit austritt und die Überprüfungsergebnisse beeinträchtigt werden?
A: Das Entfernen der Aluminiumabdeckung soll einen strengeren Zustand schaffen. In der Vorlesung wird die gefriergetrocknete Pulverinjektion als Beispiel genommen. Normalerweise befindet sich ein hochvakuum im Behälter, das keine Leckage verursacht. Der Tester kann beurteilen, ob die Entfernung der Aluminiumabdeckung entsprechend den Eigenschaften seines Produkts anwendbar ist.
37. Bei der Validierung der Versiegelbarkeit, wie z. B. der Validierung von Aluminiumfässern, können die Ergebnisse nicht durch Datenträgerüberprüfung beobachtet werden. Gibt es eine andere Methode?
A: Für Behälter mit aseptischen Rohstoffen wird empfohlen, physikalische Methoden wie die Soleinfiltration auszuprobieren.
38. Wie hoch ist die allgemeine Anzahl der Probenahmen pro Leckvalidierung und wie lange dauert die Revalidierung?
Antwort: Kann mindestens 10 Flaschen von Anfang, Mitte, Ende von der Drüsenlinie nehmen, um den Test fortzusetzen, sollte die Startüberprüfung die Versiegelungseigenschaft einer anderen Zeit in der Gültigkeitsdauer untersuchen und dann überprüfen, ob sie einmal im Jahr durchgeführt werden kann.
39. Die Validierungsleitlinien enthalten Anforderungen an die Überprüfung der Versiegelbarkeit großer Infusionsprodukte, aber keine Anforderungen an Unterpackungen und gefriergetrocknete Erzeugnisse. Ist keine Überprüfung der Versiegelbarkeit erforderlich?
A: Großvolumeninjektion, Injektion mit kleinem Volumen, Pulverinjektion sollte die Überprüfung der Behälterversiegelung sein.
40. Sind bei allen Injektionsformulierungen wie Ampullen und Salzflaschen Dichtheitsprüfungen vorgeschrieben?
A: Der Behälterversiegelungstest muss in allen Injektionsdosisformen wie Ampullen und Salzflaschen durchgeführt werden. Die verwendeten Methoden sind jedoch unterschiedlich. Die physikalische Testmethode wird im Allgemeinen in Ampullen verwendet, und die physikalischen und mikrobiologischen Methoden werden in Cillinflaschen verwendet.